荊楚網(wǎng)（湖北日報網(wǎng)）訊（記者 林琳 通訊員 任藝萱、陳浩 實習(xí)生 李茹慧）6月13日，記者從武漢大學(xué)人民醫(yī)院獲悉，該院腫瘤中心宋啟斌、姚頤、張平鋒研究團隊在肺癌病因?qū)W和放化療應(yīng)答研究上取得新突破，相關(guān)研究成果于最新一期《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志發(fā)表。

這一最新研究成果揭示了腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝異常對于促進腫瘤細(xì)胞的核苷酸合成、腫瘤生長及放化療抵抗的新機制，為解決肺癌發(fā)生發(fā)展和治療抵抗等核心問題提供了新的理論基礎(chǔ)和進一步的轉(zhuǎn)化研究方向。

論文截圖。通訊員供圖

(資料圖片)

據(jù)了解，肺癌在中國的發(fā)病率和死亡率都位居首位。肺癌發(fā)生發(fā)展以及治療抵抗的分子基礎(chǔ)是肺癌相關(guān)研究以及臨床治療中迫在眉睫的“卡脖子”問題。代謝重編程是包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的主要特征，一直以來都是腫瘤研究領(lǐng)域的重點和熱點。代謝重編程促進了大量的代謝中間產(chǎn)物的合成來滿足其快速生長與增殖的需求，其中就包括作為生命物質(zhì)基礎(chǔ)DNA和RNA的基本構(gòu)成單位——核苷酸。核苷酸還參與了細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等一系列重要的生物學(xué)事件。

前期研究表明，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中的核苷酸從頭合成途徑普遍存在異常激活，并導(dǎo)致腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化及治療抵抗，但是其中的關(guān)鍵分子機制尚未闡明，是該領(lǐng)域中重要的核心科學(xué)問題。

圍繞這一科學(xué)問題，上述科研團隊攜手美國喬治城大學(xué)裴華東教授團隊精誠合作，發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞葡萄糖代謝異常造成的O-GlcNAc修飾增加在核苷酸從頭合成及肺癌發(fā)生和放化療抵抗中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

O-GlcNAc調(diào)控核苷酸從頭合成的工作模式圖。通訊員供圖

該研究發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞葡萄糖代謝異常活躍，會造成核苷酸從頭合成途徑中的限速酶磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）的O-GlcNAc修飾上調(diào)及活性顯著增加。O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）介導(dǎo)的PRPS1 O-GlcNAc修飾不僅促進PRPS1從單體到六聚體的轉(zhuǎn)化，而且解除了核苷酸產(chǎn)物對PRPS1自身的反饋抑制效應(yīng)，通過不同的機制增強了PRPS1的催化酶活性，因而進一步導(dǎo)致了肺癌細(xì)胞的核苷酸從頭合成異常增加、惡性增殖及放化療抵抗。研究人員不僅應(yīng)用精細(xì)化的細(xì)胞及分子生物學(xué)技術(shù)進行了體外研究，更利用動物模型和臨床樣本檢測及大數(shù)據(jù)分析從不同維度證實了這一觀點。

此外，該研究一方面證實了O-GlcNAc修飾在肺癌病因?qū)W中的關(guān)鍵作用，并同時為臨床上靶向核苷酸從頭合成通路，解決肺癌發(fā)生發(fā)展和治療抵抗等核心問題提供了新的理論基礎(chǔ)和進一步的轉(zhuǎn)化研究方向。

據(jù)介紹，該論文第一作者陳露露本科、碩士及博士均畢業(yè)于武漢大學(xué)，2019年11月赴喬治華盛頓大學(xué)腫瘤中心學(xué)習(xí)深造，之后在全美頂級研究型大學(xué)——喬治城大學(xué)Lombardi腫瘤中心進行博士后研究工作。陳露露博士近期回國后，將繼續(xù)依托武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心在肺癌、腫瘤代謝和腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域深耕。

本文第一作者陳露露博士。通訊員供圖

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